Meta分析：A型肉毒毒素防治增生性瘢痕

瘢痕增生的防治是临床医学的难题之一，在面颈部的术后增生瘢痕，它不仅影响了患者面部的美观,而且也严重影响患者的身心健康。对增生性瘢痕的治疗有手术、药物、压力、激光、超声、放射等多种疗法。近年来有研究显示，注射Ａ型肉毒毒素防治瘢痕增生具有良好效果，但这一类研究结论，目前还有待进一步综合评价。因此，本文利用计算机检索 pubmed文献数据库, 中国知网中文数据库，万方数据库收集所有相关Ａ型肉毒毒素注射治疗瘢痕增生的临床报告，进行Meta分析，以进行系统评价。

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 本研究仅纳入临床随机对照试验（randomized controlled trials,RCT）

1.1.2 研究对象 行外科手术后，切口易暴露于大众视野的患者，年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施 试验组（BTX-A组）在术后切口及周围注射A型肉毒毒素，对照组在术后切口及周围注射生理盐水或不做任何处理。

1.1.4 排除标准  ①术后手术切口同时接受了其他治疗。②瘢痕的类型为浅表性瘢痕、挛缩性瘢痕、瘢痕疙瘩。③未能记录一项待研究结果。

1.1.5 评价指标 温哥华瘢痕量表（Vancouver Scar Scale,VSS）评分，患者对术后切口瘢痕的满意率，视觉模拟量表（visual analogue scale,VAS）评分，切口瘢痕宽度。

1.2 检索策略

 计算机检索pubmed英文数据库(-2015)检索词为“botulinum toxin” ,“BTX-A”,“scar”,“hypertrophic scars”检索中国知网中文数据库、万方数据库检索词为： “A型肉毒毒素”， “瘢痕”， 并浏览相关文献，所有检索结果均截止到2015年10月20日。

1.3 评价方法

1.3.1 资料提取  评价者独立阅读文题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以明确是否纳入，再交叉核对纳入的试验结果,如有分歧则通过互相讨论解决或由第三位评价者介入，决定其是否纳入。

1.3.2 质量评价  根据Jadad评分量表，对纳入研究的文献质量进行评价。（随机分配的方法、分配方案的隐藏、盲法及失访记录），1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。两位评价者交叉核对纳入试验的质量评价结果,对有分歧而难以确定则通过讨论或由第三位评价者协助解决。

1.4统计方法  

采用 Revman5.3进行Meta分析，计数资料用相对危险度（relative risk，RR）表示，计量资料采用加权均数差（weighted mean difference,WMD）,计算95%可信区间（Confidence interval,CI）。异质性检验：若P>0.05或I²<31%,说明纳入文献之间同质性好，采用固定效应模型。反之说明文献之间有异质性,则采用随机效应模型。合并效应量检验：若P£0.05,合并后两组之间差异有统计学意义。

2.1 文献检索结果按照检索策略和资料收集方法，共查到相关文献744篇，经阅读文题、摘要、全文后，最终纳入8篇文献，共518例患者。

2.2 纳入研究的各项特征见表1。

   备注：VSS：温哥华瘢痕量表；VAS：视觉模拟量表；PSAS：患者瘢痕评价量表；OSAS：观察者瘢痕评价量表；SBSES：斯托尼布鲁克瘢痕评估量表

2.3 统计结果

2.3.1  基线可比性

   所纳入的研究中，均描述了患者的年龄、性别、种族及注射A型肉毒毒素前的每组病人病情及一般情况，无统计学差异。

2.3.2 温哥华瘢痕量表评分的比较

  纳入的4项研究相互之间有明显异质性（P<0.01,I²=92%），采用随机效应模型进行分析，BTX-A组与对照组无统计学差异（Z=0.57，P>0.05,图1），尚不能认为BTX-A组的温哥华瘢痕量表评分结果与对照组有差异。

2.3.3 患者满意度的比较

纳入的4项研究相互之间有明显异质性（P<0.01,I²=81%），采用随机效应模型进行分析，BTX-A组与对照组有统计学差异（Z=2.02，P<0.05,图2），可认为BTX-A组患者满意率高于对照组。

2.3.4视觉模拟量表评分的比较

纳入的3项研究相互之间没有明显异质性（P>0.05,I²=0%），采用固定效应模型进行分析，BTX-A组与对照组有统计学差异（Z=9.40，P<0.01,图3），可认为BTX-A组视觉模拟量表评分高于对照组。

2.3.5 瘢痕宽度比较

纳入的3项研究相互之间有明显异质性（P<0.01,I²=79%），采用随机效应模型进行分析，BTX-A组与对照组有统计学差异（Z=3.31，P<0.01,图4），可认为BTX-A组瘢痕宽度小于对照组。

3.1 研究质量

  本次纳入的研究均为随机对照试验，故就符合要求检索到的8组临床报告共518例患者分组进行统计学处理和系统分析。这样因临床患者的不同，有系统误差存在的可能。其次，手术切口的部位不同，手术切口的长短不同，术后切口注射A型肉毒毒素的时间、及计量不同，患者是否首次手术、随访时间的长短等差异，这可能是异质性最大的原因。此外，由于笔者所选用的数据库限制，有可能出现文献检索不全，因此可能产生选择性偏倚。

3.2 温哥华瘢痕量表评分和视觉模拟量表评分

   温哥华瘢痕量表是目前较为通用的瘢痕评定方法,此量表采用色泽、厚度、血管分布和柔软度四个指标对瘢痕进行描述性评估。量表总分 15 分,评分越高表示瘢痕越严重。本次统计结果显示：BTX-A组的温哥华瘢痕评分结果与对照组无统计学差异。这与部分学者的研究结果相一致。但因为此评分是测试者肉眼观察、徒手触诊得到的, 具有较大的主观性，受情绪因素影响很大，所以有学者认为VSS缺乏客观性和可重复性。

视觉模拟量表是在多维图像基础上通过色素沉着、血液供应、可接受性、观察者的舒适度、轮廓等分别进行评分，分数越高，瘢痕越严重。本次统计结果显示BTX-A组VAS评分与对照组有统计学差异，评分高于对照组。因该量表表现出对观察者的高度依赖性，有学者^[33]认为此评分仅有中等可信度。

3.3 患者满意度

A型肉毒毒素是肉毒梭菌产生的一种细菌外毒素，是一种高分子蛋白物质，具有神经毒性作用。到今已经在临床各个领域中得到广泛的应用。本次统计结果显示：BTX-A组患者满意率与对照组有统计学差异，满意率高于对照组。这可能与BTX-A抑制P物质的释放，减少瘢痕组织潮红、瘙痒等症状有关。也有研究报道^]BTX-A具有镇痛属性，但具体机制不详。此外，Filipovic^[24]也报道了注射BTX-A能持续减轻伤口痒痛等症状，减轻了患者的不适。

3.5 瘢痕宽度

瘢痕的宽度能在直视下观察和测量，是评价瘢痕增生程度重要标准之一，本次统计结果显示：BTX-A组患者瘢痕宽度与对照组有统计学差异，宽度明显小于对照组。其可能的原因如下：⑴ BTX-A通过作用于周围运动神经末梢导致肌肉松弛，减轻了切口张力，有助于减少胶原的沉积，从而减轻瘢痕增生。⑵BTX-A 抑制瘢痕内肌成纤维细胞的增值分化，从而抑制瘫痕挛缩和增生。⑶BTX-A抑制瘢痕组织内成纤维细胞的增殖，进而减少胶原基质的分泌，促进瘢痕组织萎缩。

增生性瘢痕的治疗方法众多，但目前还没有能永久治疗增生性瘢痕的方案。治疗方式应根据患者的个体情况和医院的资源优势来恰当选择。A型肉毒毒素注射治疗表现出较好的治疗效果，无明显的副作用，但其治疗效果的确切性和稳定性仍需更多高质量的研究验证。